免疫性不孕的发病机制及治疗(2)

　　【抗精子抗体的检测及诊断】

　　1．检测方法及临床意义抗精子抗体的检测方法有10余种，不同的方法，其敏感性、特异性及重复性有所不同。

　　理想的检测抗精子抗体的方法应该是：①能确定免疫球蛋白类型；②能作抗体定量；⑧能判定抗体在精子上的结合部位；④方法的敏感性、特异性、重复性好。因为，免疫球蛋白的类型不同，所选择的治疗方法亦不同。抗体结合于精子的百分率不同或抗体的滴度不同，对生育力的影响亦不同。抗体滴度越高或结合有抗体的精子百分率越高则对生育力的损害越大。再者，抗体在精子上结合部位的不同，对生育力的损害也不同。结合于精子头部的抗精子抗体对生育力的影响较大，而结合于尾尖部的抗体对生育力无影响。由于血液循环中的抗精子抗体与生殖道局部抗体的存在并不一致，而在生殖道局部尤其是精子表面的抗体对生育力有直接影响，故检测生殖道局部包括宫颈粘液、精子表面的抗精子抗体有很重要的临床意义。

　　2．适合检测抗精子抗体的人群(1)不育妇女，①性交后试验异常；②原因不明的不育；③生殖道感染；④有肛交或口交史；⑤行IVF-ET多次失败。

　　(2)不育男子：①精子自发凝集；②有睾丸外伤、手术或活检史；⑧输精管阻塞；④有输精管吻合手术史；⑤有生殖道感染史。

　　【治疗方法】

　　1．同种免疫的治疗

　　(1)隔绝疗法：每次性生活时使用避孕套可避免精子抗原对女方的进一步刺激。几个月以后，不孕夫妇可去除避孕套行性生活，或行人工授精。但此法并不能改善妊娠率，可作为辅助治疗。

　　(2)免疫抑制疗法：肾上腺皮质激素类药物具有抗炎、干扰巨噬细胞对抗原的加工及降低补体对精子的细胞毒作用。常用方法有低剂量持续疗法、高剂量间歇疗法及阴道局部用药等三种。常用药物有强的松、地塞米松和甲基强的松龙。一些学者报道强的松龙可降低血清抗精子抗体的水平，增加妊娠机会。但有学者行随机、双盲的前瞻性研究表明，免疫治疗并未改善生育力。大剂量用药，副作用较大，不孕夫妇不易接受。

　　(3)宫腔内人工授精：当不孕妇女宫颈粘液中存在抗精子抗体干扰生育时，可将其丈夫的精液在体外进行处理，分离出高质量精子行宫腔内人工授精。避开了宫颈粘液中抗精子抗体对精子通过的限制作用。据报道行多周期IUI后，约15％患者妊娠。

　　(4)精液处理以去除抗精子抗体：用洗涤精子的疗法去除精子表面的抗体并不成功，因为抗体—抗原有高度的亲合力。将精子置于低pH或高锌离子溶液中以分离抗体将引起不可逆的精子活力丧失。将精子置入高血清浓度溶液中可减少可检测的抗精子抗体(MAR法)，在将精子重悬于无血清培养液中，抗体重新出现。这种精液处理并不能改善妊娠率。将结合抗精子抗体的精子与未结合抗精子抗体的冻融膜片断孵育，以吸收抗精子抗体。但这种方法导致回收的活精子减少。

　　(5)IVF-ET和GIFT：Clarke等证实当精子表面结合IgA、IgG抗精子抗体的活精子数超过80％时，IVF-ET的受精率明显减低，尤其是结合在精子头部的抗精子抗体损害体外卵受精，结合于尾部的抗体则不然。其它研究也证实用含抗精子抗体的血清的培养液孵育精卵时，使受精力损害，而用不含抗精子抗体的血清培养时，可改善受精力并达到无抗精子抗体的水平。

　　用GIFT治疗男性免疫不孕，IgG或IgA类抗精子抗体结合于精子表面>70％，16对夫妇周期妊娠率为24％。

　　第2节抗透明带免疫性不孕

　　透明带(zonapellucid，ZP)是一层包绕着卵母细胞及着床前孕卵的非细胞性明胶样酸性糖蛋白膜，内含特异性精子受体，在诱发精子顶体反应、精卵识别、结合、穿透和阻止多精子入卵的过程中起着重要作用。实验研究表明，透明带抗原可刺激同种或异种抗体产生免疫应答，透明带经抗血清处理后，失去了与同种精子的结合能力；在体内，透明带抗体能干扰孕卵表面的透明带脱落而妨碍着床。

　　由于猪ZP对异种哺乳动物有很强的免疫原性，其抗体同人ZP有交叉反应，并且具有阻断人精卵相互反应的能力，其来源广泛，而人卵ZP来源有限，故学者们用猪ZP作抗原来检测人血清抗ZP抗体。70年代，Shivers与Dunbar首次应用间接免疫荧光试验，以猪ZP作抗原检测人血清中抗ZP抗体，发现大部分原因不明不孕妇女血清中存在透明带抗体。后来得到许多研究人员的证实。目前认为，透明带抗体是女性不育的原因之一。

　　【发生机制】

　　人卵泡的发育经历了四个发育阶段；始基(原始)卵泡—初级卵泡—次级卵泡—成熟卵泡，女性出生至青春期，卵泡停留在初级卵泡阶段，因而卵母细胞的成熟和透明带的形成均晚于机体的免疫系统形成与成熟，透明带可作为异物刺激机体产生免疫应答。但是因透明带在每次排卵后在局部少量反复吸收，其免疫应答的方式主要为免疫耐受，而非免疫损伤。在此过程中，机体抑制性T细胞对抗原的先识别可能起重要作用。当机体受到与透明带有交叉抗原性的抗原刺激，或各种致病因子使透明带抗原变性时，导致体内辅助性T细胞优势识别，最终机体产生损伤性抗透明带免疫，使生育力降低。

　　透明带抗体在透明带免疫中起着重要作用，它降低生育的机制有：①封闭精子受体，阻止精子与透明带结合；②使透明带变硬，即使受精发生，也因透明带不能从孕卵表面脱落而干扰着床。

　　目前对透明带免疫的发生机制尚不完全清楚，有待于进一步研究。

　　【透明带抗体在不孕者的发生率】

　　Kamada等用被动血凝法检测1872例不孕妇女血清，表明45例阳性，为2.4％，372例对照组中仅3例阳性，占0.05％(其中2例非孕妇女，1例为孕妇)。320例不明原因妇女阳性率为5.6％，1552例原因已明不孕妇女阳性率1.7％，前者高于后者，有显著差异(P<0.01)，对照组中193例有生育史的非孕妇和孕妇(年龄与不孕组相当)，阳性率1.5％，P<0.05，292例年龄相同的成年男性和100名儿童(5—10岁)，无一例阳性。随访2年，11例不孕妇女经治疗ZP抗体持续阳性，无一例妊娠；19例间断阳性的不孕妇女中3例妊娠；7例持续阳性的血清中预先用猪和人红细胞吸收后，仍有3例与人ZP发生强免疫荧光反应。在一例IVF-ET的患者，结合和穿透人透明带的精子数明显减少。认为一些原因不明不孕妇女体内持续存在的高浓度ZP抗体抑制精卵反应而导致不孕。

　　【诊断】

　　1．病人的选择①不孕期超过3年；②除外其它不孕原因；③考虑有受精障碍，如IUI、GIFT失败。

　　2．检测方法若采用可靠的检测方法证实血清透明带抗体的存在，亦可经体外实验证实血抗透明带抗体干扰人精卵结合，则可肯定临床诊断。

　　【治疗】

　　抗透明带免疫性不孕症是一种自身免疫性疾患，目前尚未见有效治疗的报道。可以选择的治疗方法有：①免疫抑制疗法，与抗精子抗体的治疗类似；②IVF-ET，用辅助受精技术如单精子卵母细胞内注射及辅助孵出技术等方法。

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