内分泌失调性不孕的治疗(2)

　　2．HMG—HCG疗法人绝经期促性腺激素(humanmenopausalgonadotropin，HMG)是由绝经期妇女尿中提取的物质，含有FSH和LH，其促卵泡发育的作用主要是FSH。人绒毛膜促性腺激素(humanchorionic，gonadotropin，HCG)是妊娠妇女尿中提取的物质，可使成熟卵泡排卵，或用于HMG疗法后的黄体支持疗法。

　　(1)适应证和临床疗效：①CC无效的第1度闭经；②第Ⅱ度闭经；③用CC排卵但不妊娠的病例；④基础体温不上升即使有排卵，应用HMG可增加妊娠率；⑤人工授精、配子移植、体外受精时超促排卵治疗。

　　(2)治疗程序：月经或撤退性出血后第5天，HMG75—150U／d肌注。卵泡成熟后，HCG5000—10000U肌注。卵泡成熟可用尿中雌激素半定量、血中雌激素定量、宫颈管粘液检查等来判断，但目前已基本采用经阴道超声波监测卵泡发育状态。卵泡大约每日增加2mm，卵泡达18～20mm时，肌注HCG，通常在注药后36～48h排卵。于HCG给药当日或次日指导性生活或人工受精。

　　(3)临床应用方案

　　隔日给药法：用于有排卵或轻度无排卵障碍的病例，月经第五天始150UHMG，隔日一次肌注。渐减给药法：正常月经周期中FSH浓度在卵泡初期出现一个小的峰后逐渐降低，这可能是E2与抑制素(inhibin)作用的结果。模仿正常月经周期这一激素变化规律用药，可抑制多卵泡发育、减少多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率。

　　脉冲给药：受丘脑GnRH脉冲分泌的影响，垂体FSH也呈脉冲分泌，有报道称把一日量的HMG150U溶于0．8ml生理盐水中，以一种微泵以90min间隔每次50ml的量给药，可降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率。

　　连续给药法：用微泵连续皮下给药，以维持体内FSH呈基本相同浓度，可使OHSS发生率降低。

　　CC-HMG-HCG疗法：周期第五天CClOOmg／d，共5天，其后进行HMG和HCG疗法。

　　FSH-HMG-HCG疗法：正常月经周期卵泡期初期FSH浓度较高，LH值较低，卵泡期后期FSH浓度渐减，LH水平上升，模仿这一生理内分泌环境在卵泡期初期给FSH，后期给HMG。

　　GH-HMG-HCG疗法：生长激素可通过刺激肝脏产生IGFl，适用于对HMG-HCG疗法反应较差的病人。HMG给药的同时，每天1U肌注，共7d。据大量报道称其仅能减少HMG用量，而无明显增加妊娠率的作用。

　　FSH-HCG疗法：HMG制剂一般都含有等量的LH，高水平的LH影响卵泡发育质量，如早期卵泡闭锁、早期黄素化等。而多囊卵巢综合征(PCOS)病人上述情况更为显著。

　　HMG-HCG疗法常发生多胎妊娠与卵巢过度刺激综合征(OHSS)。最近仅含十万分之二LH的纯FSH(PureFSH)制剂，开发成功已被广泛应用于临床，利用基因工程制造生产的FSH已经问世并在临床试用。

　　适应证及临床疗效：适应证与HMG-HCG疗法基本相同，即CC治疗无效病例；PCOS病人；HMG易致OHSS者；原因不明不孕病人；人工受精、配子移植、体外受精等。其妊娠率高于HMG—HCG疗法。OHSS发病率显著低于HMG-HCG疗法。给药方法也与HMG-HCG疗法相同，即月经第5天FSH75—225U肌注，第7天B超监测卵泡发育，最大卵泡经达18—22mm时，HCG5000—10000U肌注诱发排卵。一般说与HMG治疗方法比FSH的总给药量多，给药时间长。

　　3．GnRHa-HMG(FSH)—HCG疗法

　　1984年开始,促性腺素释放激素激动剂(gonadotropinreleasinghormoneagomist，Gn—RHa)被应用于体外受精胚胎移植(1VF-ET)的超促排卵治疗。除此之外，它还被应用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟、前列腺癌等疾病。GnRHa是一种GnRH的九肽诱导体，其半衰期长(约80rain)，与受体结合率也明显增强，其活性也比GnRH大100倍。给药初期(给药4h后)便会出现一过性的LH峰，此称其为暴发效应或升调节。长时间持续给药后由于垂体细胞受体被耗竭，促性腺激素(Gn)分泌低下甚至被抑制，此称其为脱敏感作用或降调节，临床上通过调整给药方法，来利用其两种不同生物效应。

　　(1)应用方法

　　长周期法：是利用其降调节的作用方法，目前多采用体外受精的前期黄体中期或本周期月经开始后给Buserelin600—900ug／d滴鼻，直至注HCG为止。一般给药2周，血清E230pg／m1以下时再给HMG或FSH促卵泡发育，待卵泡发育达18mm以上时注射HCG诱发排卵。本法可完全控制早发LH峰。

　　短周期疗法：月经开始后用GnRHa直至注射HCG为止。月经第三天开始用HMC／FSH225～300U／d，此法利用了升调节作用，又抑制了内源性LH峰的出现。

　　超短周期疗法：利用升调节作用不能抑制内源性的LH峰。月经开始即给GnRHa3～4天，接着给HMG／FSH，直至注射HCG。

　　上述3种方法均需黄体支持疗法(HCG注射)或黄体补充疗法(孕激素补充)。

　　(2)适应证：①IVF-ET长周期疗法可抑制内源性早发LH峰和早期黄素化，增加排卵率和妊娠率，因而目前多被用于IVF—ET。②PCOS患者体内LH水平高，超促排卵时妊娠率低，易发OHSS，应用GnRHa后可抑制早发LH峰，提高妊娠率。也有报告GnRHa-FSH疗法可有效降低OHSS发病率。③早发闭经：此类患者体内垂体促性腺激素(Gn)水平较高，应用GnRHa可使血中Gn水平正常化，因而解除了长期高水平Gn对其受体的抑制状态，继用HMG有时可收到促排卵的效果。

　　有报道称：单独应用HMG或纯FSH-HCG疗法无排卵或有排卵不妊娠病例，或原因不明不孕病例，采用GnRHa疗法后取得较好疗效。

　　(3)该疗法的优缺点

　　优点：①可抑制内源性早发LH峰，减少体外受精失败；②HMG或FSH投药开始时间可人为控制，因而便于实行固定采卵日法，避开休日；③对Gn低反应的病例可利用升调节作用，有时可得到促排卵效果。

　　缺点：①长周期法HMG／FSH给药量大，给药时间长；②卵巢囊泡的发生率高；③OHSS发生率高；④均需黄体支持或补充疗法。

　　(4)副作用：①囊泡形成：GnRHa给药后大量Gn分泌的结果导致早期卵泡发育，形成囊泡，它防碍了正常卵泡发育。此时可采用B超指导下穿刺吸出内溶液或等待囊泡缩小后再给HMG／FSH。②OHSS发病率较单独应用HMG多，要反复用超声监测卵泡发育状况，决定可否给予HCG注射。

　　4.GnRH脉冲给药法通常下丘脑正中隆起部呈脉冲式分泌(每90～120min一次)GnRH，经垂体门脉系统到达垂体前叶后使其呈脉冲式分泌LH、FSH，这是维持正常月经周期所必不可少的。动物实验和临床都证明GnRH的脉冲分泌可使下丘脑受到破坏的动物和人下丘脑性闭经者有卵泡发育并排卵。

　　(1)适应证与临床疗效：适用于垂体和卵巢功能正常者，因此应用该法前需做垂体兴奋试验以明确垂体功能。①下丘脑性无排卵症；②CC无效病例；③用Gn治疗时易发生OHSS者。周期排卵率达80％以上，妊娠率达27％。

　　(2)给药方法：把GnRH溶于生理盐水中，每90～120min一次，每次10—20／ig／ml。月经第五天开始，连日给药，至投给HCG时为止。卵泡成熟最大径大于18mm时HCG5000U肌注。高温相后需给黄体支持或补充疗法。

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